ВАК (Россия)
РИНЦ (Россия)
EBSCO
Регистрационное агентство DOI (США)
Ulrichsweb (Ulrich’s Periodicals Directory)
Scientific Indexing Services

Основные группы ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9: механизмы действия и клиническая эффективность. Ч. 1

DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2021-03-04
Номер журнала: 
3
Год издания: 
2021

А.М. Чаулин(1, 2), Н.А. Свечков(1, 2), С.Л. Волкова(1) (1)Самарский областной клинический
кардиологический диспансер, Самара (2)Самарский государственный медицинский университет Минздрава России
E-mail: alekseymichailovich22976@gmail.com

С момента установления важной роли холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в патогенезе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний усилия многих исследователей направлены на разработку препаратов, снижающих уровни атерогенных липопротеидов. Благодаря работам японского исследователя A. Endo в 1970–80-х гг. созданы первые эффективные противоатеросклеротические препараты – статины. Механизм гипохолестеринемического действия статинов основан на конкурентном ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы, необходимого для биосинтеза ХС. В 2003 г. открыт новый фермент – пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) и новый механизм регуляции уровней ЛПНП в сыворотке крови. В результате исследований фермент PCSK9 стал рассматриваться в качестве мишени для терапевтического воздействия с целью снижения уровней ХС и ЛПНП. На сегодняшний день разработаны несколько групп препаратов, ингибирующих PCSK9. В данной статье мы рассмотрим механизмы действия и клиническую эффективность основных групп ингибиторов PCSK9. Первая часть статьи посвящена препаратам группы моноклональных антител против PCSK9, антисмысловым олигонуклеотидам, малым интерферирующим рибонуклеиновым кислотам.

Ключевые слова: 
кардиология
пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9
атеросклероз
холестерин
липопротеиды низкой плотности
рецепторы липопротеидов низкой плотности
сердечно-сосудистые заболевания
ингибиторы PCSK9
моноклональные антитела
антисмысловые нуклеотиды
малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты

Для цитирования
А.М. Чаулин, Н.А. Свечков, С.Л. Волкова Основные группы ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9: механизмы действия и клиническая эффективность. Ч. 1 . Врач, 2021; (3): 21-26 https://doi.org/10.29296/25877305-2021-03-04


Список литературы: 
  1. Cardiovascular diseases. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (Available at: 10.11.2020).
  2. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В. и др. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека. Кардиология. 2019; 59 (11): 66–75 [Chaulin A.M., Karslyan L.S., Grigoriyeva E.V. et al. Clinical and Diagnostic Value of Cardiac Markers in Human Biological Fluids. Kardiologiia. 2019; 59 (11): 66–75 (in Russ.)]. DOI: 10.18087/cardio.2019.11.n414
  3. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н. и др. Cпособы моделирования атеросклероза у кроликов. Современные проблемы науки и образования. 2020; №5 [Chaulin A.M., Grigorieva Y.V., Suvorova G.N. et al. Methods of modeling of atherosclerosis in rabbits. Modern problems of science and education. 2020; №5 (in Russ.)]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30101. DOI: 10.17513/spno.30101
  4. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Александров А.Г. и др. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 в развитии атеросклероза. Бюллетень науки и практики. 2019; 5 (5): 112–20 [Chaulin A., Karslyan L., Aleksandrov A. et al. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 in Atherosclerosis Development. Bulletin of Science and Practice. 2019; 5 (5): 112–20 (in Russ.)]. https://doi.org/10.33619/2414-2948/42/15
  5. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Биомаркеры острого инфаркта миокарда: диагностическая и прогностическая ценность. Часть 1. Клиническая практика. 2020; 11 (3): 75–84 [Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Biomarkers of acute myocardial infarction: diagnostic and prognostic value. Part 1. Journal of Clinical Practice. 2020; 11 (3): 75–84 (in Russ.)]. DOI: 10.17816/clinpract34284]
  6. Кухарчук В.В. Н.Н. АНИЧКОВ (1885–1964). Атеросклероз и дислипидемии. 2010; 1 (1): 58–60 [Kukharchuk V.V. N.N. ANICHKOV (1885–1964). The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias = Ateroskleroz i Dislipidemii. 2010; 1 (1): 58–60 (in Russ.)].
  7. Гасанов М.З., Батюшин М.М., Терентьев В.П. Профессор А.И. Игнатовский как основоположник теории атеросклероза. Архивъ внутренней медицины. 2017; 7 (6): 407–14 [Gasanov M.Z., Batiushin M.M., Terentev V.P. Professor Alexander I. Ignatowski a founder of the theory of atherosclerosis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2017; 7 (6): 407–14 (in Russ.)]. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-6-407-414
  8. Дреева З.В., Агеев Ф.Т. История рождения статинов новые перспективы. Медицинский совет. 2017; 11: 202–7 [Dreeva Z.V., Ageev F.T. History of statins development. new prospect. Medical Council. 2017; 11: 202–7 (in Russ.)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-11-202-207
  9. Scandinavian Simvastatin Surviavl Study Group (1994). Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383–9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(94)90566-5
  10. Wilhelmsen L., Pyörälä K., Wedel H. et al. Risk factors for a major coronary event after myocardial infarction in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Impact of predicted risk on the benefit of cholesterol-lowering treatment. Eur Heart J. 2001; 22 (13): 1119–27. DOI: 10.1053/euhj.2000.2481
  11. Russo M.W., Scobey M., Bonkovsky H.L. Drug-induced liver injury associated with statins. Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 412–22. DOI: 10.1055/s-0029-1240010
  12. du Souich P., Roederer G., Dufour R. Myotoxicity of statins: Mechanism of action. Pharmacol Ther. 2017; 175: 1–16. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.029
  13. Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L. et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 (3): 928–33. DOI: 10.1073/pnas.0335507100
  14. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34 (2): 154–6. DOI: 10.1038/ng1161
  15. Maxwell K.N., Fisher E.A., Breslow J.L. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (6): 2069–74. DOI: 10.1073/pnas.0409736102
  16. Abifadel M., Guerin M., Benjannet S. et al. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PCSK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2012; 223 (2): 394–400. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2012.04.006
  17. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H. Jr. et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006; 354 (12): 1264–72. DOI: 10.1056/NEJMoa054013
  18. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019; 7 (2): 45–57 [Chaulin A.M., Duplyakov D.V. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 1. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie = Cardiology: News, Opinions, Training. 2019; 7 (2): 45–57 (in Russ.)]. DOI: 10.24411/2309-1908-2019-12005
  19. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019; 7 (4): 24–35 [Chaulin A.M., Duplyakov D.V. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 2. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie = Cardiology: News, Opinions, Training. 2019; 7 (4): 24–35 (in Russ.)]. DOI: 10.24411/2309-1908-2019-14004
  20. Агафонова О.В., Булгакова С.В., Богданова Ю.В. и др. Поликлиническая терапия. Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2020 [Agafonova O.V., Bulgakova S.V., Bogdanova Yu.V. et al. Poliklinicheskaya terapiya. Uchebnik. 2-e izd., pererab. i dop. M., 2020 (in Russ.)]. DOI: 10.33029/9704-5545-6-PLT-2020-1-840
  21. Badimon L., Luquero A., Crespo J. et al. PCSK9 and LRP5 in macrophage lipid internalization and inflammation. Cardiovasc Res. 2020; cvaa254. (published online ahead of print, 2020 Sep 29). DOI: 10.1093/cvr/cvaa254
  22. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q. et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (24): 9820–5. DOI: 10.1073/pnas.0903849106
  23. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M. et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015; 372 (16): 1489–99. DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
  24. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Wiviott S.D. et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015; 372 (16): 1500–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1500858
  25. Ray K.K., Ginsberg H.N., Davidson M.H. et al. Reductions in Atherogenic Lipids and Major Cardiovascular Events: A Pooled Analysis of 10 ODYSSEY Trials Comparing Alirocumab With Control. Circulation. 2016; 134 (24): 1931–43. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024604
  26. Schmidt A.F., Pearce L.S., Wilkins J.T. et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 4 (4): CD011748. DOI: 10.1002/14651858.CD011748.pub2
  27. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376 (18): 1713–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
  28. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018; 379 (22): 2097–107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174
  29. Farnier M., Colhoun H.M., Sasiela W.J. et al. Long-term treatment adherence to the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab in 6 ODYSSEY Phase III clinical studies with treatment duration of 1 to 2 years. J Clin Lipidol. 2017; 11 (4): 986–97. DOI: 10.1016/j.jacl.2017.05.016
  30. Arrieta A., Page T.F., Veledar E. et al. Economic Evaluation of PCSK9 Inhibitors in Reducing Cardiovascular Risk from Health System and Private Payer Perspectives. PLoS One. 2017; 12 (1): e0169761. DOI: 10.1371/journal.pone.0169761
  31. Bennett C.F., Swayze E.E. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50: 259–93. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654
  32. Vickers T.A., Crooke S.T. The rates of the major steps in the molecular mechanism of RNase H1-dependent antisense oligonucleotide induced degradation of RNA. Nucleic Acids Res. 2015; 43 (18): 8955–63. DOI: 10.1093/nar/gkv920
  33. Liang X.H., Sun H., Nichols J.G. et al. RNase H1-Dependent Antisense Oligonucleotides Are Robustly Active in Directing RNA Cleavage in Both the Cytoplasm and the Nucleus. Mol Ther. 2017; 25 (9): 2075–92. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.06.002
  34. Graham M.J., Lemonidis K.M., Whipple C.P. et al. Antisense inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces serum LDL in hyperlipidemic mice. J Lipid Res. 2007; 48 (4): 763–7. DOI: 10.1194/jlr.C600025-JLR200
  35. Gupta N., Fisker N., Asselin M.C. et al. A locked nucleic acid antisense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo. PLoS One. 2010; 5 (5): e10682. DOI: 10.1371/journal.pone.0010682
  36. Lindholm M.W., Elmén J., Fisker N. et al. PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates. Mol Ther. 2012; 20 (2): 376–81. DOI: 10.1038/mt.2011.260
  37. van Poelgeest E.P., Hodges M.R., Moerland M. et al. Antisense-mediated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a first-in-human randomized, placebo-controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80 (6): 1350–61. DOI: 10.1111/bcp.12738
  38. van Poelgeest E.P., Swart R.M., Betjes M.G. et al. Acute kidney injury during therapy with an antisense oligonucleotide directed against PCSK9. Am J Kidney Dis. 2013; 62 (4): 796–800. DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.02.359
  39. Yamamoto T., Harada-Shiba M., Nakatani M. et al. Cholesterol-lowering Action of BNA-based Antisense Oligonucleotides Targeting PCSK9 in Atherogenic Diet-induced Hypercholesterolemic Mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2012; 1 (5): e22. DOI: 10.1038/mtna.2012.16
  40. Wierzbicki A.S., Viljoen A. Anti-sense oligonucleotide therapies for the treatment of hyperlipidaemia. Exp Opin Biol Ther. 2016; 16 (9): 1125–34. DOI: 10.1080/14712598.2016.1196182
  41. Nordestgaard B.G., Nicholls S.J., Langsted A. et al. Advances in lipid-lowering therapy through gene-silencing technologies. Nat Rev Cardiol. 2018; 15 (5): 261–72. DOI: 10.1038/nrcardio.2018.3
  42. Nobel Prizes 2006/ URL: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/adv.html (Available at: 10.11.2020)
  43. Fire A., Xu S., Montgomery M.K. et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998; 391 (6669): 806–11. DOI: 10.1038/35888
  44. Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009; 136 (4): 642–55. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.035
  45. Bernards R. Exploring the uses of RNAi--gene knockdown and the Nobel Prize. N Engl J Med. 2006; 355 (23): 2391–3. DOI: 10.1056/NEJMp068242
  46. Fitzgerald K., Frank-Kamenetsky M., Shulga-Morskaya S. et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet. 2014; 383 (9911): 60–8. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61914-5
  47. Nair J.K., Willoughby J.L., Chan A. et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J Am Chem Soc. 2014; 136 (49): 16958–61. DOI: 10.1021/ja505986a
  48. Khvorova A. Oligonucleotide Therapeutics - A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs. N Engl J Med. 2017; 376 (1): 4–7. DOI: 10.1056/NEJMp1614154
  49. Ray K.K., Landmesser U., Leiter L.A. et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017; 376 (15): 1430–40. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758
  50. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D. et al. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION 1. Circulation. 2018; 138 (13): 1304–16. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034710