Возрастная патология печени: молекулярные маркеры и перспективные гепатопротекторы

DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2020-06-03
Скачать статью в PDF
Номер журнала: 
6
Год издания: 
2020

И.Е. Мещерякова(1), А.Р. Ильина(1, 2), Н.С. Линькова(1, 3), доктор биологических наук, М.В. Королева(3), кандидат медицинских наук, В.Х. Хавинсон(1, 4), член-корреспондент РАН, профессор (1)Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии (2)Институт биомедицинских систем и технологий, Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого (3)Академия постдипломного образования Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА (4)Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург E-mail: miayy@yandex.ru

Возраст-ассоциированные заболевания печени являются одной из ведущих причин снижения трудоспособности и развития синдрома полиморбидности. Частота встречаемости неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и гепатита увеличивается с возрастом и составляет около 20% у трудоспособного населения развитых стран. Цель обзора – анализ молекулярных механизмов развития возрастной инволюции печени в норме и при патологии, а также поиск перспективных методов дифференциальной диагностики. В обзоре описана роль белков клеточного старения и апоптоза (p16ink4a, р21, p53) и факторов, регулирующих клеточный цикл гепатоцитов (Cdk1, Skp2, Ccne2, pRb, сурвивин, Ssu72) в развитии патологии печени. При старении звездчатых клеток печени наблюдается увеличение экспрессии мРНК и синтеза белков α-SMA, коллагенов 1α1 и 1α2, PDGFRβ. В обзоре показана неспецифичность традиционных клинических показателей функционального состояния печени. В качестве новых маркеров повреждения печени рассматриваются белки плазмы крови (CYP450, глутаматдегидрогеназа, сорбитдегидрогеназа, кератин-18, глутатион-S-трансфераза), сульфитоксидаза, цитокератин-18 и других. Специфическими биомаркерами НАЖБП являются сывороточный уровень триглицеридов, miRNA-122, miRNA-10b, miRNA-33, а также статус метилирования MT-ND6. Возможным способом диагностики стеатогепатита являются молекулы FXR, FGF19, PPARα, YAP/TAZ. Предполагается, что мишенями для действия гепатопротекторов нового поколения при возраст-ассоциированной патологии печени могут быть цитокины (TGF, TNF, IL-6) и фактор роста эндотелия сосудов.
Ключевые слова: 
старение
неалкогольная жировая дистрофия печени
неалкогольный стеатогепатит
гепатопротекторы
молекулярные маркеры
Для цитирования
И.Е. Мещерякова, А.Р. Ильина, Н.С. Линькова, М.В. Королева, В.Х. Хавинсон Возрастная патология печени: молекулярные маркеры и перспективные гепатопротекторы . Врач, 2020; (6): 16-23 https://doi.org/10.29296/25877305-2020-06-03

It appears your Web browser is not configured to display PDF files. Download adobe Acrobat или click here to download the PDF file.

Список литературы: 
  1. Schwabe R.F., Tabas I., Pajvani U.B. Mechanisms of Fibrosis Development in Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2020; pii: S0016-5085(20)30169-4. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.11.311
  2. Tajir K., Shimizu Y. Liver physiology and liver diseases in the elderly. World J Gastroenterol. 2013; 19 (5): 8459–67. DOI: 10.3748/wjg.v19.i46.8459
  3. Kim I.H., Kisseleva T., Brenner D.A. Aging and liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31 (3): 184–91. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000176
  4. Schmucker D.L., Sanchez H. Liver regeneration and aging: A current perspective. Curr Gerontol Geriatr Res. 2011; 2011: 526379. DOI: 10.1155/2011/526379
  5. Basseri S., Austin R.C. Endoplasmic reticulum stress and lipid metabolism: mechanisms and therapeutic potential. Biochem Res Int. 2012; 2012: 841362. DOI: 10.1155/2012/841362
  6. Gong Z., Tas E., Yakar S. et al. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease in aging. Mol Cell Endocrinol. 2017; 455: 115–30. DOI: 10.1016/j.mce.2016.12.022
  7. Schmucker D.L. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease? Exp Gerontol. 2005; 40 (8–9): 650–9. DOI: 10.1016/j.exger.2005.06.009
  8. Schoenfelder K.P., Fox D.T. The expanding implications of polyploidy. J Cell Biol. 2015; 209 (4): 485–91. DOI: 10.1083/jcb.201502016
  9. Celton-Morizur S., Merlen G., Couton D. et al. The insulin/Akt pathway controls a specific cell division program that leads to generation of binucleated tetraploid liver cells in rodents. J Clin Invest. 2009; 119 (7): 1880–7. DOI: 10.1172/jci38677
  10. Banales J.M., Huebert R.C., Karlsen T. et al. Cholangiocyte pathobiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 (5): 69–281. DOI: 10.1038/s41575-019-0125-y
  11. Jensen K., Marzioni M., Munshi K. et al. Autocrine regulation of biliary pathology by activated cholangiocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 302 (5): G473–83. DOI: 10.1152/ajpgi.00482.2011
  12. O’Hara S.P., Splinter P.L., Trussoni C.E. et al. The transcription factor ETS1 promotes apoptosis resistance of senescent cholangiocytes by epigenetically up-regulating the apoptosis suppressor BCL2L1. J Biol Chem. 2019; 294 (4): 18698–713. DOI: 10.1074/jbc.RA119.010176
  13. Maeso-Diaz R., Ortega-Ribera M., Fernández-Iglesias A. et al. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal phenotype. Aging Cell. 2018; 17 (6): e12829. DOI: 10.1111/acel.12829
  14. Mysore K.R., Leung D.H. Hepatitis B and C. Clin Liver Dis. 2018; 22 (4): 703–22. DOI: 10.1016/j.cld.2018.06.002
  15. Beyoǧlu D., Idle J.R. The metabolomic window into hepatobiliary disease. J Hepatol. 2013; 59 (4): 842–58. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.05.030
  16. Fu S., Wu D., Jiang W. et al. Molecular Biomarkers in Drug-Induced Liver Injury: Challenges and Future Perspectives. Front Pharmacol. 2020; 10 :1667. DOI: 10.3389/fphar.2019.01667
  17. Luedde T., Kaplowitz N., Schwabe R.F. Cell death and cell death responses in liver disease: mechanisms and clinical relevance. Gastroenterology. 2014; 147 (4): 765–83.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.018
  18. Danjuma M.I., Sajid J., Fatima H. et al. Novel biomarkers for potential risk stratification of drug induced liver injury (DILI): A narrative perspective on current trends. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (50): e18322. DOI: 10.1097/MD.0000000000018322
  19. Church R.J., Watkins P.B. The transformation in biomarker detection and management of drug-induced liver injury. Liver Int. 2017; 37 (11): 1582–90. DOI: 10.1111/liv.13441
  20. Ku N.O., Strnad P., Bantel H. et al. Keratins: Biomarkers and modulators of apoptotic and necrotic cell death in the liver. Hepatology. 2016; 64 (3): 966–6. DOI: 10.1002/hep.28493
  21. An J., Kim J.W., Shim J.H. et al. Chronic hepatitis B infection and nonhepatocellular cancers: A hospital registry-based, case-control study. PLoS One. 2018; 13 (3): e0193232. DOI: 10.1371/journal.pone.0193232
  22. Harrill A.H., Roach J., Fier I. et al. The effects of heparins on the liver: Application of mechanistic serum biomarkers in a randomized study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92 (2): 214–20. DOI: 10.1038/clpt.2012.40
  23. Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: Then and now. Br J Clin Pharmacol. 2016; 81 (6): 1030–6. DOI: 10.1038/clpt.2012.40
  24. Li S., Xue F., Zheng Y. et al. GSTM1 and GSTT1 null genotype increase the risk of hepatocellular carcinoma: evidence based on 46 studies. Cancer Cell Int. 2019; 19 (1): 76. DOI: 10.1186/s12935-019-0792-3
  25. Park W.J., Kim S.Y., Kim Y.R. et al. Bortezomib alleviates drug-induced liver injury by regulating CYP2E1 gene transcription. Int J Mol Med. 2016; 37 (3): 613–22. DOI: 10.3892/ijmm.2016.2461
  26. Li L., Li D., Heyward S. et al. Transcriptional regulation of CYP2B6 expression by hepatocyte nuclear factor 3β in human liver cells. PLoS One. 2016; 11 (3): e0150587. DOI: 10.1371/journal.pone.0150587
  27. Wang D., Lu R., Rempala G. et al. Ligand-free estrogen receptor α (ESR1) as master regulator for the expression of CYP3A4 and other cytochrome P450 enzymes in the human liver. Mol Pharmacol. 2019; 96 (4): 430–40. DOI: 10.1124/mol.119.116897
  28. Gao Y., Cao Z., Yang X. et al. Proteomic analysis of acetaminophen-induced hepatotoxicity and identification of heme oxygenase 1 as a potential plasma biomarker of liver injury. Proteomics Clin Appl. 2017; 11 (1–2). doi: 10.1002/prca.201600123
  29. Bruschi F.V., Tardelli M., Herac M. et al. Metabolic regulation of hepatic PNPLA3 expression and severity of liver fibrosis in patients with NASH. Liver Int. 2020; 40 (5):1098–110. DOI: 10.1111/liv.1440
  30. Annegowda V.M., Devi H.U., Rao K. et al. Immunohistochemical study of alpha-smooth muscle actin in odontogenic cysts and tumors. J Oral Maxillofac Pathol. 2018; 22 (2): 188–92. DOI: 10.4103/jomfp.JOMFP_31_18
  31. Krützfeldt J., Rajewsky N., Braich R. et al. Silencing of microRNAs in vivo with «antagomirs». Nature. 2005; 438 (7068): 685–9. DOI: 10.1038/nature04303
  32. Pawlak M., Lefebvre P., Staels B. Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2015; 62 (3): 720–33. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.10.039
  33. Yu J., Peng J., Luan Z. et al. MicroRNAs as a novel tool in the diagnosis of liver lipid dysregulation and fatty liver disease. Molecules. 2019; 24 (2): pii: E230. DOI: 10.3390/molecules24020230
  34. Sulaiman S.A., Muhsin N.I.A., Jamal R. Regulatory non-coding RNAs network in non-alcoholic fatty liver disease. Front Physiol. 2019; 10: 279. DOI: 10.3389/fphys.2019.00279
  35. Sun C., Fan J.G., Qiao L. Potential epigenetic mechanism in non-alcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. 2015; 16 (3): 5161–79. DOI: 10.3390/ijms16035161
  36. Dadrich M., Nicolay N.H., Flechsig P. et al. Combined inhibition of TGFβ and PDGF signaling attenuates radiation-induced pulmonary fibrosis. Oncoimmunology. 2016; 5 (5): e1123366. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1123366
  37. Noguchi S., Saito A., Nagase T. YAP/TAZ signaling as a molecular link between fibrosis and cancer. Int J Mol Sci. 2018; 19 (11): pii: e3674. DOI: 10.3390/ijms19113674
  38. Dupont S. Role of YAP/TAZ in cell-matrix adhesion-mediated signalling and mechanotransduction. Exp Cell Res. 2016; 343 (1): 42–53. DOI: 10.1016/j.yexcr.2015.10.034
  39. Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 14 (7): 397–411. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38
  40. Zhu C., Kim K., Wang X. et al. Hepatocyte Notch activation induces liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Transl Med. 2018; 10 (468): eaat0344. DOI: 10.1126/scitranslmed.aat0344